La microscop: API-uri foarte puternice și sarcini utile toxice

Dr. William Sanders discută tendințele în dezvoltarea și fabricarea de ingrediente farmaceutice active foarte puternice (HPAPIs) și sarcini utile toxice pentru conjugatele de medicamente cu anticorpi (ADC).

Cum au afectat schimbările recente din industria farmaceutică organizațiile de producție contractuale (CMO), în special în ceea ce privește HPAPI-urile?

În ultimii 15 ani, a existat o schimbare semnificativă de a se concentra asupra terapiei anti-cancer. Ca urmare, proporția de HPAPI și ADC în conductele respective ale majorității companiilor farmaceutice a crescut dramatic. Această creștere a conductei clinice de HPAPI și ADC a schimbat cerințele partenerilor de fabricație contractuale și a sporit nevoia de capacități de manipulare puternice. Rezultatul este o lipsă globală a capacității de producție, termene mai mari de inițiere a proiectului și întârzieri mai mari în progresia candidaților la medicamente prin conducta clinică.

O înțelegere la nivel de industrie a toxicologiei materialelor foarte puternice a crescut exponențial pe măsură ce conducta clinică sa extins. Achiziționarea și analiza unui spectru mai larg de date toxicologice a condus la atribuirea mai strictă a limitelor de expunere și implementarea unor practici de igienă industrială mai stricte concepute pentru a spori siguranța lucrătorilor. Combinația unui număr mai mare de HPAPI, o înțelegere mai aprofundată a toxicității și a capacității limitate de a manipula compuși foarte puternici în industria OCM subliniază limitele OCM în îndeplinirea așteptărilor de aprovizionare ale clienților lor farmaceutici.

Cum se schimbă filozofia dezvoltării proceselor ca rezultat?

Chimia proceselor în sine nu se modifică datorită potenței compușilor care fac obiectul anchetei. Optimizarea reacției, evaluarea parametrilor critici ai procesului și studiile de robustețe ale procesului sunt relevante, indiferent de potența compusului. În majoritatea cazurilor, HPAPI și ADC comerciale necesită cantități relativ mici de API la cerere maximă. Această realitate deschide o varietate de tehnici de procesare considerate de obicei incompatibile (de exemplu, purificarea cromatografică pe coloană) cu producția comercială a API-urilor mai tradiționale, mai puțin puternice. În timp ce cerințele de dezvoltare chimică ale HPAPI pot fi similare sau chiar mai puțin restrictive decât API-urile tradiționale, o înțelegere intimă a tehnicilor de producție a sistemului închis și a tehnologiilor de izolare este esențială pentru fabricarea HPAPI. Proiectarea instalațiilor, tehnologiile de izolare și practicile generale de producție pot fi mai restrictive în ceea ce privește procedurile de manipulare în comparație cu cele utilizate în fabricarea tipică a API. O analiză atentă a fluxului de materiale și echipamente trebuie să fie o parte integrantă a fazei de dezvoltare și să fie încorporată în planul de producție. În plus, evaluarea continuă a noilor tehnologii și tehnici de izolare în faza de dezvoltare este esențială pentru succes.

Ce tehnologii cheie sunt importante pentru fabricarea HPAPI?

Proiectarea izolatorului, proiectarea laboratorului și practicile de izolare sunt esențiale pentru fabricarea în siguranță a HPAPI-urilor. La sfârșitul secolului al XX-lea, capacitățile de izolare erau foarte limitate în industria OCP și practicile obișnuite folosite la acea vreme au fost îmbunătățite pentru a conține compuși pe baza evaluărilor toxicologice în evoluție. Evoluția tehnologiei și a know-how-ului a îmbunătățit dramatic siguranța lucrătorilor, dar aceasta vine cu o creștere corespunzătoare a costurilor de proiectare, construcție și exploatare a instalațiilor. La începutul anilor 20, doar o mică parte din SAFC-ul lui Merck ©® portofoliul consta din HPAPI sau sarcini utile toxice. Astăzi, o parte semnificativă din SAFC-ul lui Merck ©® portofoliul necesită izolare HPAPI. Această tendință se aplică în general industriei, rezultând investiții semnificative în modernizarea facilităților necesare pentru producătorii contractuali care doresc să concureze în spațiul HPAPI. În timp ce adaptarea tehnicilor tradiționale de procesare pentru a maximiza izolare este un accent cheie în fabricarea HPAPI, noile tehnologii, cum ar fi fabricarea în flux continuu (CFM) sunt foarte promițătoare, unde sistemele închise pot fi utilizate pentru a îmbunătăți practicile tradiționale de izolare. CFM este extrem de atractiv pentru producția HPAPI și oferă o promisiune extraordinară pentru
grupuri experimentate de dezvoltare a proceselor chimice și inginerie pentru a proiecta viitoare procese care sunt mai sigure și mai eficiente.

Ce alte implicații ale toxicităților mai mari și ale concentrării sporite asupra practicilor de igienă industrială sunt importante de recunoscut?

Cea mai semnificativă implicație este că operațiunile unității HPAPI durează mai mult. Multe operațiuni în sistem închis sunt restrictive și măresc timpul necesar în comparație cu operațiunile istorice ale unității. În cele din urmă, acest lucru poate duce la procese de fabricație mai scumpe. Indiferent, siguranța lucrătorilor necesită întotdeauna o atenție sporită și o justificare a costurilor. Clienții Pharma trebuie să fie conștienți de posibilitatea unor termene de livrare mai mari pentru substanța medicamentoasă HPAPI și sarcinile utile ADC. În cele din urmă, promisiunea acestor noi terapii, eficacitatea crescută, siguranța și rezultatele mai bune ale pacienților depășesc orice cheltuială suplimentară derivată din asigurarea siguranței celor însărcinați cu producerea celor mai promițătoare medicamente ale viitorului.

Dr. William Sanders

Will este directorul de dezvoltare a proceselor la Millison Sigma's Madison, WI SAFC® și a fost direct implicat în dezvoltarea unei varietăți de HPAPI comerciale cu molecule mici și încărcături utile toxice pentru ADC. Este chimist de sinteză organică prin pregătire și deține un doctorat la Universitatea din Wisconsin. Are o experiență de peste 20 de ani atât în ​​chimia medicamentoasă, cât și în chimia proceselor, în ultimii 14 ani petrecuți la MilliporeSigma din Madison, WI și Gillingham, Marea Britanie. Interesele sale actuale includ implementarea unei platforme de dezvoltare automată, PAT și soluții complete de gestionare a datelor în dezvoltarea proceselor.

ggads